侧索硬化症的患者，主要表现为肌无力、肌萎缩和锥体束征，一般不出现感觉障碍和尿便障碍。多数患者从一侧上肢开始起病，有些患者也可能会从下肢开始起病，发病时患者可以出现肌束颤动。
一般多数表现为远端肌无力较近端明显，从上肢开始起病时，大多数首先表现为手指运动不灵活和力量减弱，同时可能会伴有同侧伸腕困难，一部分患者也可以开始出现整个上肢近端无力，随后可以出现大小鱼际肌、蚓状肌等手部小肌肉的萎缩，可以逐渐向前臂、上臂以及肩胛带肌发展。
伸肌无力一般情况下多数较屈肌显著，患者可以逐渐出现下肢痉挛性瘫痪、剪刀步态、腱反射亢进，晚期的患者可能会出现延髓麻痹。患者可以表现为构音障碍，讲话含糊不清，同时可能会出现吞咽困难和咀嚼困难等等。
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