精氨酸血症也称精氨酸酶缺乏症(arginase deficiency)，或高精氨酸血症，也是尿素循环异常症的一种，较罕见。
尿素循环是人体清除氨的主要代谢途径，主要在肝脏中进行，经一系列酶促反应将氨转化为无毒的尿素经肾脏排出体外。参与尿素循环的6种酶(氨甲酰磷酸合成酶I、鸟氨酸氨甲酰转移酶、精氨酸琥珀酸合成酶、精氨酸琥珀酸裂解酶、精氨酸酶、N一乙酰谷氨酸合成酶)中任何一种酶缺陷均会造成尿素循环障碍。
精氨酸酶是尿素循环中最后一步的水解酶，可将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素。精氨酸酶有两种同分异构体。精氨酸酶-1(AI)和精氨酸酶-2(AⅡ)。AI主要存在于肝细胞的胞浆中，在红细胞中也有表达，在尿素循环中起主要作用；A11在肾脏和前列腺含量最多，位于线粒体基质中。AI缺陷可导致精氨酸血症，呈常染色体隐性遗传，精氨酸血症是尿素循环障碍中少见的类型之一，估计发病率为1/2000 000～1/350000。与其余尿素循环障碍相比，精氨酸血症发病年龄相对较晚，临床表现相对较轻，急性高氨血症少见。现就精氨酸血症的分子病理学、临床表现及诊治进展进行综述。
1、精氨酸血症的分子病理学
精氨酸酶基因定位于6q23.2，1987年首次克隆其cDNAHl。精氨酸酶基因长约11.1 kb，包含8个外显子，编码相对分子质量为347000含322个氨基酸的蛋白。
精氨酸酶是Mn“依赖的水解酶，包含2个Mn2+结合中心即酶活性中心。
迄今为止，人类基因突变数据库共报道该基因致病突变29种，其中错义突变16种，小片段缺失5种，剪切异常4种，大片断缺失、小片段缺失、大片段插入各1种。
2、临床表现和诊断
精氨酸血症的临床主要表现为认知和运动能力的退化，进行性痉挛性瘫痪，身材矮小。本病与其余尿素循环障碍有所不同，高氨血症较为少见，偶可见高氨血症昏迷。精氨酸血症很少在新生儿时期发病，多数患儿在3个月至4岁以精神运动能力退化为首发症状，婴儿主要表现为在引入牛奶或添加富含蛋白的辅食后出现易激惹、喂养困难、呕吐、嗜睡等慢性高氨血症的症状。幼儿则主要表现为恶心、反复呕吐、动作笨拙、易跌倒等。如未经及时诊断和治疗，症状加重并出现痉挛性瘫痪、精神发育迟滞、昏迷、惊厥和生长发育停滞等，惊厥常表现为全身阵挛性发作。新生儿期以及早期发病( 体格检查可发现身材矮小、小头畸形、痉挛性轻截瘫，半数患者中可有腱反射亢进、足尖步态。也可存在锥体束征如共济失调、不自主样运动(手足徐动和舞蹈症样运动)、震颤等，但相对较为少见。精氨酸血症的神经系统影像学有以下特点：严重的脑水肿后弥漫性脑萎缩、梗死样病灶、区域性缺血损伤，也可有可逆性的颞叶、扣带回、岛叶皮质对称性受累。患者可有小脑萎缩或多囊性脑软化。脑电图常为非特异性改变，局灶性、多病灶性以及弥漫性尖波及不正常的慢波均有可能出现，50％以上患者脑电图显示背景活动的减慢以及致癫痫样波。外周神经检测一般无异常，听力和视力一般不受损伤，严重痉挛可引起骨骼畸形。
实验室检查发现血浆中精氨酸水平可升高至正常的5—10倍甚至更高，脑脊液中精氨酸水平可升至正常水平10倍。精氨酸血症可引起肝功能损害，使血浆中转氨酶增高以及凝血时间延长。血尿素氮水平可降低，但降低程度轻于其他尿素循环障碍，可能与AⅡ的代偿作用有关。
精氨酸血症患者的血氨水平一般低于其他尿素循环障碍，急性高氨血症发作偶有报道，较为少见。一些精氨酸血症患者可持续轻度的血氨升高。患者可有乳清酸尿，可能与体内升高的精氨酸对N-乙酰谷氨酸合成酶的激活作用导致氨甲酰基磷酸合成酶I的活化，从而使氨基甲酰磷酸和乳清酸生成增多有关。
患者红细胞精氨酸酶活性明显降低，结合临床症状可确诊。近年来串联质谱技术进行新生儿疾病筛查的开展和应用有助于早期诊断与治疗。Marsden对美国马萨诸塞州20万新生儿筛查，发现1例精氨酸血症患儿。
Zytkovicz等16万余名新英格兰新生儿中筛查出1例精氨酸血症患儿。本实验室对上海地区超过50万名新生儿进行串联质谱筛查，仅检出了1例精氨酸血症患者，提示本病罕见。
3、精氨酸血症的发病机制
精氨酸酶缺乏导致精氨酸不能水解为鸟氨酸和尿素，从而氨不能形成尿素排出体外，酶的底物精氨酸以及精氨酸的代谢产物在体内蓄积。
精氨酸代谢途径多样，是合成二氧化氮、肌酸、多胺、胍丁胺的前体物质。
与其他尿素循环障碍相比，精氨酸血症患者中高氨血症程度相对较轻，原因可能与AI的同分异构体AⅡ的代偿作用有关，Picker等研究证实AI缺陷患者的线粒体精氨酸酶活性明显上调。
精氨酸血症患者神经系统症状的发病机制迄今尚不明确，但可能与以下机制有关：
①慢性高氨血症：由于患者神经系统症状与其他尿素循环障碍的表现明显不同，患者可在血氨水平无明显增高的情况下出现较为严重的神经系统症状，因此认为高氨血症可能不是精氨酸血症神经系统症状的主要原因。
②胍基化合物蓄积：以往研究发现患者血液和脑脊液中胍基化合物水平升高，现认为胍基化合物如高精氨酸、N-乙酰精氨酸、α-酮基-δ-胍戊酸(α-keto-δ-guanidinovaleric acid，α-K-δ-GVA)等与精氨酸血症的神经系统损害密切相关。一些胍基化合物可抑制转酮醇酶的活性，从而导致脱髓鞘改变，表现为上运动神经元体征;d-K-8-GVA等可抑制神经递质γ-氨基丁胺的作用，促进惊厥的发生;在动物实验中发现，N-乙酰精氨酸、高精氨酸等可明显抑制小鼠神经元细胞膜的Na+-K+-ATP酶，Na+-K+-ATP酶对维持神经细胞兴奋性和细胞膜的流动性发挥重要作用，受到抑制后可诱导癫痫发生;精氨酸、高精氨酸N-乙酰精氨酸可诱导自由基的生成，也可通过抑制过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶的活性使神经细胞的抗氧化能力下降。
③精氨酸蓄积：精氨酸在中枢神经系统中是合成瓜氨酸的底物，该反应由一氧化氮合酶催化，在生成瓜氨酸时产生一氧化氮。
精氨酸血症患者的脑脊液中精氨酸水平明显增高可能会间接导致一氧化氮的增高，而后者已被证实有神经毒素的作用，并在神经系统的增殖和分化过程中起抑制作用。
4、治疗
精氨酸血症是尿素循环障碍中治疗效果较好的一种类型，其治疗主要包括三个方面：限制蛋白摄入；补充必需氨基酸；增加废物氮的旁路代谢。
①饮食疗法：饮食疗法在精氨酸血症的治疗中发挥核心作用，是治疗精氨酸血症的关键。应在保证能量供应的基础上限制蛋白质的摄入，主张低精氨酸饮食，适当补充不含精氨酸富含支链氨基酸的特殊氨基酸粉(25％～50％)和天然蛋白(50％～70％)。特殊氨基酸粉一般为0.7 g/(kg·d)。
尿素循环障碍患儿推荐的蛋白质摄入量：1～3月龄为1.36～1.77 g/(kg·d)，3～6月龄为1.31～1.36/(kg·d)，6～12月龄为1.14～1.31 g/(kg·d)，2岁为0.97/(kg·d)，3岁为0.9 g/(kg·d)，4～6岁为0.87g/(kg·d)心1l。饮食疗法可使血中精氨酸水平维持在正常水平，延缓和阻止疾病发展，改善患儿的神经系统症状。
②促进氮的旁路代谢：患儿血氨较高时，可应用苯甲酸钠和苯丁酸钠促进氮以马尿酸和苯乙酰谷胺酰胺的形式从尿中排出，从而促进氮的排泄。苯甲酸钠用量为250me/(kg·d)，苯乙酸钠用量为500mg/(kg·d)，血氨水平应控制在60 umol/L以下。
急性高氨血症较为少见，一般由禁食、感染、蛋白质负荷、麻醉或手术等因素引起，一旦出现则应积极治疗以防止高氨血症脑病的发生，采取禁蛋白质、高热卡饮食的持续补充、促进氮的排泄等措施，血氨达到500umol/L采取上述治疗措施后无改善者则进行血液透析。
5、预后
预后与开始治疗的时间、患者的依从性、神经系统症状轻重等有关，也与患者的基因突变类型有关。
Prasad等对27例精氨酸血症患者进行饮食疗法和服用促进氨排泄药物的治疗后发现，54％患者认知能力有提高，45％身高增加，64％痉挛性瘫痪得到不同程度缓解，19％病情不能得到控制甚至亡。
6、产前诊断
精氨酸血症可通过以下两种方法进行产前诊断：
①基因突变检测：在明确先证者精氨酸酶基因突变的情况下，取羊水或绒膜绒毛标本，抽取DNA进行胎儿精氨酸酶基因检测；
②精氨酸酶活性的检测：虽然精氨酸酶在羊水及绒毛细胞中无表达，但妊娠中后期胎儿红细胞中精氨酸酶的活性已达生后水平ⅢJ，故在妊娠中后期18—24周可行脐带穿刺术获得胎儿红细胞，通过测定红细胞精氨酸酶活性进行产前诊断。
精氨酸血症是一种可治疗的先天性遗传代谢性疾病，通过串联质谱等检测手段尽早诊断，从而实现对患儿的早期干预，通过饮食疗法和药物治疗可控制疾病进展，甚至达到无症状生存的目的。
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