2000年，吴孟达被诊断糖尿病指数太高，他照旧大吃大喝，某次见化妆师好友在哭，一问才知她先生将因糖尿病锯肢，自此他食量减半、不敢碰糖。
2014年，吴孟达因疲累、心脏痛就诊，被诊断是病毒感染致心脏衰竭。2015年4月17日，吴孟达主演的喜剧电影《十万伙急》上映。他接受访问时透露，这辈子遭医生吓过2次，如今他健康状况堪忧，决定暂时不再接戏。在之后的采访中，当时心脏功能只恢复至五成的他表示，已找律师立定遗嘱。
2020年下半年，吴孟达确诊肝癌，不过确诊时癌细胞已经开始扩散，极大影响了治疗进度，在做完手术、进行化疗阶段后，吴孟达的病情仍然没有得到很好的控制，最终于2021年2月27日下午，吴孟达因病救治无效去世。
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