1盐酸西地那非的药理毒理
西地那非是对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。
可用于治疗*****勃起功能障碍(ED)。
1.作用机制
勃起的生理机制涉及性刺激过程中*****海绵体内一氧化氮(NO)的释放。
NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。
2.药效学
(1) 西地那非对*****勃起反应的作用。西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在*****海绵体中高度表达，而在其他组织中(包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌)，表达低下。
西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致*****海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。
勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。实验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。
(2)西地那非对心肌的反应。
不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在PDE5，因而西地那非(PDE5抑制剂)无正性肌力作用，不能直接影响心肌收缩功能。
(3) 西地那非对心脏参数的影响。正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg，未发生有临床意义的心电图改变。8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz 导管监测下，分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非，结果静息状态下，患者的收缩和舒张压较基线时分别下降了7%和10%。
静息右心房、肺动脉压、肺动脉楔压和心排出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量较健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg的平均峰值血药浓度高 2~5倍，但患者运动时上述的血流动力学应答仍存在。
(4)西地那非对血压的反应。
健康男性患者单剂口服西地那非100mg，导致卧位血压下降(平均最大幅度8.4/5.5mmHg)服药后1~2小时血压下降最明显，服药后8小时与安慰剂组无差别。25mg、50mg、100mg西地那非对血压的影响相似，似与药物剂量和血药浓度无关。
同时服用硝酸酯类药物的患者降压作用更大。
低血压(90/50mmHg)和硝酸酯类或提供硝酸根的药物是应用西地那非的严格禁忌症。西地那非对血压的最大作用发生在约给药后1小时，即与药物血浆峰值一致。
因此，在西地那非的血浆药物峰值浓度时，性活动可能诱发心脏事件。
虽然西地那非引起的低血压反应轻而短暂(一般4小时内血压回到基线)，但西地那非和硝酸酯类间的相互作用可产生明显的和更长时间的血压降低。西地那非半衰期短，24小时内(约6个半衰期)可洗脱药物。美国心脏学院和美国心脏学会已明确指出24小时内使用过硝酸酯类药物者禁用西地那非。
(5)西地那非对视觉的影响。
研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。可有一过性蓝/绿颜色辨别异常。
无论单独使用或与阿司匹林合用，本品对人出血时间没有影响。
体外实验中，本品增强硝普钠(NO供体)的抗人类血小板凝聚作用。
在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。
健康志愿者单剂口服西地那非100mg后，精子的活动力和形态未受影响。
2盐酸西地那非的注意事项
西地那非-硝酸酯类影响血压的相互作用，可从给药开始持续到整个6小时的观察期内。
所以，在任何情况下，联合给予西地那非和有机硝酸酯类或提供NO类药物(如硝普钠)均属禁忌。
以下患者慎用西地那非：*****解剖畸形(如*****偏曲、海绵体纤维化、Peyronie氏病)，易引起*****异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。
其他治疗勃起功能障碍的方法与本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推荐联合使用。
在已有心血管危险因素存在时，用药后性活动有发生非致命性/致命性心脏事件的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动。
国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长(超过4小时)和异常勃起(痛性勃起超过6小时)的报告。
如持续勃起超过4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，*****组织将可能受到损害并可能导致永久性勃起功能丧失。
西地那非对性传播疾病无保护作用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
【儿童用药】
【老年患者用药】
健康老年志愿者(≥65岁)的西地那非清除率降低。
血药浓度较高，可能同时增加不良事件的发生，故起始剂量以25mg为宜。
3盐酸西地那非的药物相互作用
1.其他药物对西地那非的作用
体外实验：
本品代谢主要通过细胞色素P450 3A4(主要途径)和2C9(次要途径),故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除。
体内实验：
健康志愿者同时服用本品50mg和西咪替丁(一种非特异性细胞色素P450抑制剂)800mg，导致血浆内西地那非浓度增高56%。单剂西地那非100mg与细胞色素P4503A4的特异性抑制剂红霉素(500mg，一日2次，共5天达到稳态)合用时，西地那非的药时曲线下面积(AUC)升高182%;
单剂西地那非100mg与另一种CYP4503A4抑制剂HIV蛋白酶抑制剂saquinavir合用，达到稳态时(1200mg，一日3次)，则后者的 Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影响后者的药代动力学;酮康唑、伊曲康唑等更强效的CYP4503A4抑制剂，上述作用可能更大;当与CYP450 3A4抑制剂 (如酮康唑、红霉素、西咪替丁)合用时，西地那非的清除率降低。
可预测同时服用CYP450 3A4的诱导剂(如利福平)将降低血浆西地那非水平。单剂抗酸药(氢氧化铝/氢氧化镁)对本品生物利用度没有影响;CYP450 2C9抑制剂(如甲苯磺丁脲、华法令)、CYP450 2D6抑制剂(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药)、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等，对西地那非的药代动力学没有影响。
襻利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物(N-去甲基西地那非)的AUC增加62%，而非选择性b-受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。
2.西地那非对其他药物的作用
体外实验：
本品是一种细胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4(IC50>150μM)的弱抑制剂，由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1μM，故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。
体内试验：
高血压患者同时服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg或10mg，仰卧位收缩压平均进一步降低8mmHg，舒张压平均进一步降低7mmHg;
未发现经CYP450 2C9代谢的甲苯磺丁脲(250mg)和华法林(40mg)与西地那非有明显的相互作用;
西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血时间延长;健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08%时，西地那非(50mg)不增强酒精的降压作用;西地那非(100mg)不影响HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)稳态时的药代动力学，后两者都是CYP4503A4的底物。
【药物过量】
当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高，故肾脏透析不会增加清除率。
4盐酸西地那非的用法用量
对大多数患者，推荐剂量为180mg，在性活动前约1小时服用;
但在性活动前0.5～4小时内的任何时候服用均可。
基于药效和耐受性，剂量可增加至200mg(最大推荐剂量)或降低至125mg。每日最多服用1次。
下列因素与血浆西地那非水平(AUC)增加有关：年龄65岁以上(增加40%)、肝脏受损(如肝硬化，增加80%)、重度肾损害(肌酐清除率<30ml/分，增加100%)、同时服用强效细胞色素P450 3A4抑制剂(酮康唑、伊曲康唑增加200%)、红霉素增加182%、沙奎那韦(saquinavir)增加210%。
由于血浆水平较高可能同时增加药效和不良事件发生率，故这些患者的起始剂量以125mg为宜。
研究表明，HIV蛋白酶抑制剂利托那韦(Ritonavir)可使西地那非血药水平显著增高(AUC增加了11倍)。
有鉴于此，建议服用利托那韦的患者，每48小时内用药剂量最多不超过125mg。
5盐酸西地那非的药代动力学
西地那非口服后吸收迅速，绝对生物利用度约40%。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主(细胞色素P450同功酶3A4途径)，生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似，细胞色素P450同功酶3A4(CYP4503A4)的强效抑制剂(如红霉素、酮康唑、伊曲康唑)以及细胞色素P450(CYP450)的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高。
西地那非及其代谢产物的消除半衰期约 4小时。空腹状态给予25～100mg时，约1小时内达最大血浆浓度(Cmax)127～560ng/ml。西地那非或它的主要代谢产物N-去甲基代谢产物(N-desmethyl)对PDE5选择性强度约为50%，蛋白结合率为96%。在总西地那非最大血浆浓度时，游离西地那非Cmax是 22ng/ml。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄(约为口服剂量的80%)，一小部分从尿中排泄(约为口服剂量的13%)。
特殊人群的药代动力学。
(1)老年人：健康老年志愿者(≥65岁)的西地那非清除率降低，游离血药浓度比年青健康志愿者(18～45岁)约高40%。
(2)肾功能不全者：有轻度(肌酐清除率等于50～80ml/分)和中度(肌酐清除率等于30～49ml/分)肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非50mg的药代动力学没有改变。
重度肾损害(肌酐清除率等于≤30ml/分)的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积(AUC)和Cmax几乎加倍。
(3)肝功能不全者：肝硬变(Child-Pugh 分级A级和B级)志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC和Cmax分别增高84%和47%。
因此，年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。
这类患者的起始剂量以25mg为宜。
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